概要

トラメチニブは、RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）シグナル伝達カスケードにおいてRAFの直下に位置する二重特異性キナーゼであるMEK1およびMEK2の強力かつ可逆的な阻害剤です。MEKのATP結合ポケットを占有することにより、変異型RASまたはBRAFからの増殖シグナルを核に伝達するイベントであるERKのリン酸化を防ぎます。1回1日経口投与用に製剤化された2mgフィルムコーティング錠（30錠入り）は、腫瘍医の監督下で使用されます。

作用機序

BRAF V600またはRAS変異後、MAPKカスケードは連続的に作動し、細胞周期の進行を促進します。トラメチニブはMEK1/2にアロステリックに結合し、キナーゼを不活性なコンフォメーションに固定するため、ERKはリン酸化されません。ERKはMYCやFOSなどの転写因子を制御しているため、その抑制は変異型細胞が依存する生存および分裂シグナルを減少させます。RAF阻害剤とは異なり、MEK阻害はRAFより一段階下で作用するため、トラメチニブはBRAF剤と組み合わせて経路を2点で遮断します。

効能・効果

トラメチニブは、BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性悪性黒色腫、およびBRAF V600変異を有する非小細胞肺癌（多くの場合BRAF阻害剤との併用）に用いられます。また、同じ変異を有する未分化甲状腺癌の承認レジメンにも寄与しています。患者の選択は、腫瘍組織または血漿からの検証済みBRAF変異検査に依存し、治療は疾患の進行または許容できない毒性まで継続されます。

用法・用量

標準的な経口投与量は1日1回2mgで、食事の有無にかかわらず、進行または毒性が許容できないレベルになるまで継続します。錠剤は砕かずにそのまま飲み込んでください。発熱性皮疹、心筋症、または眼毒性が現れた場合は、処方プロトコルに従って休薬または減量を行います。トラメチニブはほぼ常にBRAF阻害剤と併用されるため、両剤は同時に開始され、そのスケジュールは担当医によって調整されます。

保管・入手方法

30錠入りパックは、湿気や光を避け、元のブリスターパックで2～8℃で保管してください。短時間の室温での暴露は許容されますが、長時間の高温は効力を低下させます。子供の手の届かないところに保管してください。購入者は、調剤前にカートンで製造元、ロット番号、有効期限を確認し、倉庫からクリニックまでの記録されたコールドチェーン記録を維持する必要があります。

よくある質問

Q: 分子レベルで、トラメチニブはBRAF阻害剤とどのように異なりますか？

A: BRAF阻害剤はMAPKカスケードの上部近くのRAFキナーゼに作用しますが、トラメチニブは一段階下のMEK1/2に作用します。MEKを遮断することで、上流のトリガーが変異型BRAFであっても変異型RASであっても、ERKのリン酸化を防ぎ、補完的な制御点を提供します。

Q: なぜMEK遮断はBRAF阻害と併用されることが多いのですか？

A: 単剤のBRAF遮断は、上流からのフィードバックにより、逆説的なERK再活性化を引き起こす可能性があります。MEKレベルでトラメチニブを追加することで、その抜け穴を塞ぎ、BRAF V600腫瘍における経路の抑制を深め、延長させます。

Q: MEKが阻害されると、ERKシグナルはどうなりますか？

A: ERKのリン酸化が低下するため、通常活性化される転写因子はオンにならなくなります。下流の効果は、腫瘍細胞における増殖および生存遺伝子の発現低下です。

Q: トラメチニブは中枢神経系に移行しますか？

A: 中枢神経系への移行は限定的であり、脳転移性疾患が通常、トラメチニブ単独ではなく、併用療法と綿密な画像検査で管理される理由の1つです。